抗癌管家

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正文精选了吴一龙、徐瑞华、江泽飞、陈龙(英文名:chén lóng)奇、黄晓军教授等国内著名专家学者应《中夏族民共和国文学论坛报》特邀对于过去一年里看病肿瘤学领域的基本点拓展进行的简单总结或点评。值此羊年到来之际,让我们乘机专家们高屋建瓴的眼光分享,把握住各癌肿的最新进展与看好。

西藏省立医院学中国科学技术大学学 福建省人医

安徽省肺水肿商讨所 吴一龙助教:

2015非小细胞肺炎多少个大事件

精准癌管理学概念的提议和实践

精准癌历史学的定义之所以被认为是二〇一四年的八个重中之重拓展,是因为其不一样于过去的个体化治疗、对症下药式的看病等概念。美利坚合众国癌症钻探所(NCI)对精准教育学(Precision
Medicine)的概念举办了描述:精准经济学是一个术语,常被用来描述有关个人疾病的遗传学音信怎样用于指点其诊断或看病。个中重点词是“遗传学消息”和“诊断或医疗”。

肺水肿领域补助治疗,从5%入账说开去

一篇宣布于《柳叶刀》的集大成分析包蕴了15 项探讨中的2385
例非小细胞肺癌(NSCLC)病人(1427
例已寿终正寝),相比接受与未接受新扶持化学药物治疗的伤者预测后果,结果前者的5年生存率革新了5%。

二零零六年刊出于《临床肿瘤学杂志》的一项LACE
荟萃分析,证实NSCLC伤者接受协理化学药物治疗的5年生存率升高了5%。

二零一四年,作者国专家在亚洲肿瘤产科学会(ESMO)年会上登出了一项真实世界(realworld)商讨(ICAN)的数额。这是一项在实际世界开始展览的关于肺腺癌肺切除术后病者的预感性非干预性研商。结果展现,在神州真正世界中,NSCLC肺切除病人救助化学药物治疗并未较不举办支持化学药物治疗者收益;病理分期、性别、术式和切除类型与伤者的3
年无病生存(DFS)明显相关。

5%的进项给自家带来如下启示和思想

①5%的生活改进,首要针对的是Ⅱ~Ⅲ期病者,临床医务人士绝对不要为保障起见,对ⅠB
期病人也展开协理医疗;那不单没有给患儿带来好处,而且副成效等题材也说不定带来不利因素;

②新扶持化学药物治疗和扶持化学药物治疗的生存受益都以5%,近年来毕竟先实行哪贰个的难题并没有取得化解;

③医治试验与临床实践的界线告诉大家,选拔病者进行新扶持化学药物治疗大概扶助化学药物治疗,不要把指征放得太宽,应该遵从医疗试验的挑选正式来;特别是对此身体处境不太好的病者不要太激进;其它一些有较多合并症的患儿也并非开始展览,益处相当小。

新的医疗试验思路的演进

United States癌症研商学会(AACTiggo)在二〇一四年癌症进展里面尤其建议,要是把现有的医疗试验分成两大类,那么一类正是“basket”,即篮子安排。形象简单说,正是用3个篮子提过多事物,也正是说某种药物就是3个篮子,把胃癌、结石性胆囊炎、结口干、骨癌等多少个癌症放在一起,只要带有相同基因就足以用一种药物举行治疗。

耐药事件,从体制到实践

商量显得,当前肺水肿诊疗中耐药可以依据其编写制定进行分类。首先要考虑的大概是病者依从性的标题,如对3个有梗塞难点的患儿只要加之口服药,则其很或者就不能够服用大概吐掉。而另一种景况是根源大家体内的,如具体的采取、代谢。有可能这例伤者是不行优秀的,药物一进去就被代谢实现而不可能起效果。再有正是有的非同一般的地位,如脑,人体特有的血脑屏障将阻碍药物的通过。而在生物学方面,一些驱动基因突变或然基因旁路的变动恐怕会导致耐药的爆发。所以,那就要求大家考虑耐药是出于基因的改观恐怕旁路的激活,那二者的诊治方案也是区别的。

“浴火重生”的免疫性治疗

未来,我们的显要发展趋向正是要把靶向医疗与免疫治疗依然化学药物治疗结合在同步,那可能会对早先时期肺水肿的看病产生石破天惊的巨大变化。很可能肺癌就改为慢性传播疾病症了,那样的结果也是短距离赛跑。

中大附属肿瘤医院 邱妙珍 徐瑞华:

二零一五年结肛裂斟酌进展

贝伐珠单抗与西妥昔单抗在C哈弗C靶向医疗中的应用

贝伐珠单抗和西妥昔单抗都可同步伊立替康+5-氟尿嘧啶(5-Fu)+
亚叶酸(FOLFIPRADOI
方案)或奥沙利铂+5-Fu+亚叶酸(mFOLFOX6方案),作为晚期结大肠癌(mCTiggoC)病人的一线治疗方案。二种靶向药物孰优孰劣向来是冲突不下的题材。

2012年ASCO年会第②回揭露了FIRE-3商量的结果,该商量作为首项“
头对头”相比西妥昔单抗或贝伐珠珠单东北抗日联军合FOLFI奥德赛I 方案一线治疗KRAS
野生型mCLANDC
病者医疗效果的随机对照Ⅲ期临床钻探,结果展现,就算主要钻探终点无进展生存(PFS)在两组并未总括学差别,但是次要研讨终点OS在西妥昔单抗组有3.四个月的活着优势。该结果发表后备受争议,3.三个月的生活优势很难到手客观的诠释。

CALGB
80405切磋是第一项在KRAS野生型mC劲客C初治伤者中,以OS为机要斟酌终点,头对头相比较“
化疗+ 西妥昔单抗”与“化学药物治疗+贝伐珠单抗”的Ⅲ期临床讨论。该结果作为二〇一四年结大肠恶性淋巴瘤领域唯一入围ASCO
全部大会报告的研讨,当属该年度结大肠恶性淋巴瘤领域最受注指标钻研。在2015年ASCO年会报告的是第叁二回早先时代分析结果,贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组的OS
分别为29.0 个月和29.9 个月;PFS 分别为10.8 个月和10.4 个月。

完全来说,那是二个中性(neuter gender)结果,即总结学上不可能拒绝化学药物治疗+西妥昔单抗的医疗效果等于化学药物治疗+贝伐珠单抗的比方。进一步亚组分析展现,化疗方案为FOLFOX时,贝伐珠单抗组的OS为26.7个月,西妥昔单抗组为30.2个月(H大切诺基=0.9,P =0.09);化学药物治疗方案为FOLFI途睿欧I
时,贝伐珠单抗组的OS为33.三个月,西妥昔单抗组为28.9 个月(HTiguan=1.2,P
=0.28)。鉴于该结果为亚组分析,大家还不能够依据该结果来判定化学药物治疗方案与靶向药物的一级配伍难题。

随之,在二零一五年澳国肿瘤内科学会(ESMO)年会上,更新了CALGB 80405钻探的RAS
基因状态数据。商讨结果提示,全部mCLX570C 伤者在确诊时均应检查和测试RAS
基因状态,西妥昔单抗应该用在全RAS 野生型的病者中。

靶向药物的任何进展

P中华VIME商量发现,在KRAS野生型mC福睿斯C病人的一线治疗中,帕尼单东北抗日联军合FOLFOX4方案比较于单纯化学药物治疗可加强PFS期。美利坚联邦合众国食物药品管理局(FDA)由此批准了帕尼单东北抗日联军合FOLFOX方案用于一线治疗mCEnclaveC。

New
EPOC研商结果显示,对于可手术切开或潜在可手术切开的CRC肝转移伤者在围手术期化学药物治疗基础上平添西妥昔单抗并未改革伤者的生活。

RAS 基因检查和测试

二零一四 年,结外痔的另一关键进展是鲜明了RAS
基因检测的第1。除了守旧的KRAS基因(2号外显子的第一2和13号密码子)以外,还设有新的RAS基因突变,包含KRAS基因3号和4号外显子的愈演愈烈和NRAS基因第三、叁 、4号外显子的剧变。二零一六年ASCO年会发表的几项研商中的RAS突变状态,结果呈现,在KRAS野生型的病者中,有14.7%~26.3%的伤者合并别的RAS突变。而且,在RAS基因突变的病者中,化学药物治疗基础上一块抗EGFQX56单克隆抗体并从未拉开生存,真正从抗EGF奥迪Q5单克隆抗体治疗中收入的是全RAS野生型的伤者。

基于上述结果,建议mCRubiconC
病者应检查和测试RAS状态,抗EGFEvoque抗体的施用严方式限于RAS基因野生型的患儿。

保持医疗

近几年,维持治疗在晚期肠癌中备受关切。研商的紧俏集中在维系医疗是还是不是能够延长生存、选择什么样的方案进行保全相比较合理。二〇一五年ASCO会议上简报了两项有限支撑治疗的结果,即CAIRO3切磋和AIO0207钻探。

肠结新帮忙治疗

腰疝的关键临床格局在过去的50年里慢慢成熟,对于一些进展期内痔(cT3,N0
或cTany,N1~2),U.S.公办综合癌症网络(NCCN)指南推荐卡培他滨或5-Fu可作为术前放化学药物治疗的挑三拣四。

这就是说,在此基础上平添奥沙利铂能无法进步医疗效果? 二〇一五 年ASCO
年会上宣布了几项有关额外扩大奥沙利铂能或不可能改正肠结新帮忙放射性治疗医疗效果的研究。NASBP
PRADO-04 商讨的结果已在二零一五ASCO
胃肠道肉瘤研讨会(GI)上海展览中心开了口头汇报并已被纳入指南。同年,ASCO会议上表露了最后结出,卡培他滨与不断静注5-Fu在安全性和医疗效果方面均接近,但奥沙利铂并不曾革新病者的部分控制率、无病生存率(DFS)或OS。来自德意志的PETACC-6钻探将5-Fu替换为卡培他滨,共纳入1094例病人,中位随同访问三十八个月,3年DFS
率分别为74.5% 和73.9%(HOdyssey=1.036,P
=0.781);先前时代结果呈现,在卡培他滨方案基础上,额外扩展奥沙利铂并不可能带来DFS
的收入。来自德国的CAO/ARO/AIO-04 研商结果提醒奥沙利铂联合5-Fu
的新扶持放化学药物治疗+ 帮忙化学药物治疗方案安全有效,并通晓增强了DFS。

在研商奥沙利铂对有的结肠瘘围手术期应用的Ⅲ期研讨里,CAO/ARO/AIO-04
研商是绝无仅有有阳性结果的考试,奥沙利铂组能够赢得显明的DFS
受益。在那之中一种解释是CAO/ARO/AIO-04研讨的活着收益是因为其在术后帮扶化学药物治疗中也添加了奥沙利铂,但一样在扶持化学药物治疗中添加了奥沙利铂的PETACC-6商讨先前时代结果并从未拿走平等结论,还亟需等待最后结果提交进一步答案。依据最近的钻研结果,在肛提肌综合征术前新扶持放化学药物治疗中,如故不推荐在5-Fu和卡培他滨基础上扩大奥沙利铂。

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解放军307医院 江泽飞:

二零一六年早先时期月经不调治疗进展

贝伐珠单抗是或不是再度“复活”?

答案:维持和拓展后诊治都并未生出转移

IMELDA研商表达,在贝伐珠单东北抗日联军合多西他赛治疗有效后,给予贝伐珠单东北抗日联军合卡培他滨维持治疗的意义较佳。商讨固然是愿意要缓解贝伐珠单抗维持医疗的难题,可是依据考试设计,小编觉着更像是卡培他滨联合贝伐珠单抗的二线治疗,而不是贝伐珠单抗的保险治疗。别的一项TANIA
切磋注脚,在一线贝伐珠单东北抗日联军合化学药物治疗失利后,二线、三线继续贝伐珠单东北抗日联军合别的化学药物治疗的职能优于停掉贝伐珠单抗而单用化学药物治疗。不过United States专家总括那项钻探对治疗的提示时提出:①是还是不是真的带来生存益处;②开销太高;③不良反应的题材。因而,在美利坚联邦合众国,贝伐珠单抗在子宫下垂中的治疗应用仍将相比单薄,其在前期急性化脓性乳腺炎的看病貌似行不通。

战胜HE凯雷德2 治疗耐药的格局?

答案:仍须探索

美利坚合营国专家把HE索罗德2治疗指南推荐十二分清晰地展现给大家:一线治疗首要选拔多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗;二线治疗可挑选帕妥珠单抗;三线治疗可选拔靶向药物联合化学药物治疗的有余看病。不过帕妥珠单抗、T-DM1在神州都不曾适应证,因而我们只可以不断压制HE普拉多2,适当更换一些整合药物。

CLEOPATRA切磋相比较了多西他赛+曲妥珠单东北抗日联军合或不一起帕妥珠单抗的医疗效果。结果显示,联合帕妥珠单抗能够革新病者的生存。但个中的难点是帕妥珠单抗方案的性价比在现今华夏社会是无能为力接受的。

至于抗HELacrosse2 耐药难题,有名的BOLERO-3
钻探在曲妥珠单抗治疗战败后予以曲妥珠单抗+哈尔滨瑞滨合办或不一致步依维莫司治疗,意在探索在mTO奥迪Q3通路上一连压制的医疗效果。结果呈现,给予抗HEEvoque2治疗的还要加依维莫司对无进展生存(PFS)期延长有限(5.柒20个月对3个月),但毒性效率相比鲜明。赫维兹(Hurvitz)等在二〇一四年卡利子宫颈平滑肌瘤会议(SABCS)上公布的BOLERO-1切磋的换代结果曾十分令人期望,不过结果展现,未接受过曲妥珠单抗治疗的末梢痛经病者,一线接受曲妥珠单抗+紫杉醇联合或区别步依维莫司两组病人的PFS期没有鲜明性差距(14.9三个月对14.四十八个月)。所以抗HEQashqai2通路上插足mTOPRADO抑制剂的医疗效果到底怎么?仍很难说。

内分泌治疗大家成功了如何?

答案:商讨数据令人鼓舞

二零一五 年SABCS 上公告的Ⅱ 期“FIPAJEROST”商量将500
mg氟维司群与阿那曲唑一线治疗晚期乳腺结核的医疗效果举行了相比较。结果突显,氟维司群组的总生存(OS)期优于阿那曲唑组(55个月对47个月)。随后,Ⅲ期“FALCON”研讨也正在开始展览个中。当白芷化酶抑制剂(AI)失利后,插足依维莫司是还是不是更好?
新英格兰农学杂志上登载的BOLERO-2斟酌给出了答案。结果呈现,对绝经后晚期过敏性阴道炎病者给予依西美坦加依维莫司后,PFS
期有了肯定改进(7.8 个月对3.2 个月)。所以,在AI 治疗失利的后AI
时代,我们应考虑选拔氟维司群500 mg或选择另一种AI药物联合mTOEnclave抑制剂治疗。

伟德国际1946手机版在线,此次SABCS 还揭破了一项Ⅱ期研商,AI 中投入palbociclib(PD
0332991,CKD4/6抑制剂)治疗晚期激素受体中性(neuter gender)、HE福睿斯2
中性(neuter gender)乳腺炎病人,也显得了较好的成效。其它,乳腺结核基因测序应该是3个很好的前程升高方向。有的商量提醒不要大意一些久违突变,如PI3K
突变、PTEN缺失等。FE本田CR-VGI商讨正是氟维司群一并PI3K抑制剂poctilisib(GDC-0941)治疗激素受体中性(neuter gender)晚期乳腺增生的医疗效果。起头结果展现,联合诊疗改良了生存(7.7个月对3.四个月)。

三中性(neuter gender)出血性输卵管炎终究怎么治疗?

答案:铂类药物对B安德拉CA八分之四 突变者有效

二零一五年SABCS上公布了一项名为“TNT”的钻探,结果显示,将三阴性急性化脓性乳腺炎病人分为接受卡铂和多西他赛治疗两组,治疗失利后分别序贯多西他赛和卡铂治疗。因为这么接力设计的因由,两组病人的活着没有分明性差距。但将BENVISIONCA5/10突变者举办亚组分析后展现,卡铂组伤者的PFS期分明优于多西他赛组。为此,今后的诊疗要尤其精细地将人工难产开始展览分类。

总的来讲,三中性(neuter gender)宫颈癌伤者的治疗规范在SABCS
前后并不曾发生变更。到方今停止,还尚无一种靶向医疗被认同用于三中性(neuter gender)乳房缺少症,化学药物治疗仍是其诊疗规范。所以对于三中性(neuter gender)毛滴虫病,化学药物治疗为主的医治是前些天最基本的眼光。

前景免疫治疗方面有啥期待?

答案:新的治病手段,刚刚运行阶段

PD-1和PD-L1在上年岁暮结束的美利坚合营国血液病学会(ASH)年会中引起了相当的大轰动,但在本次SABCS中却提及不多。唯有一项南达(Nanda)等开始展览的非常小样本量的Ⅰb期切磋,开始提醒那样的治疗很有前景。但本人信任在二零一五年美利坚联邦合众国看病肿瘤学会(ASCO)和SABCS中都将有越来越多报导。

江西高校华西医院胸妇科 彭俊 陈龙(英文名:chén lóng)奇:

二零一六年食管癌诊治新进展

2016年,食管癌的微创治疗、淋巴结清扫、内镜诊治及综合临床仍是治病商量的热门。基础研商方面,具有神秘诊断、分期及治疗价值的积极分子靶点是研讨热点。

微创治疗

此时此刻,微创食管癌手术多使用颈部吻合,原因根本有以下两点:①足以使切除特别干净进而减弱术后复出;②操作更方便。可是有色金属研究所究认为,颈部顺应口瘘爆发率明显不止胸内吻合,而且产生颈部吻合口瘘后继发的吻合口狭窄处理起来较为困难。此外,颈部顺应须求更长的细管胃,对冬白术后伤者的生活品质近日仍有争议。因而,对于中下段食管癌以及贲门癌伤者,胸腔镜下的胸内吻合或许是前景的向上动向。

食管癌的淋巴结清扫

淋巴结账和转账移是影响食管癌病人预测后果的最首要成分,合理的淋巴结清扫一直是食管性病科医务卫生人士关心的点子。扶桑专家Takashi
凯恩mura
分析了对175例食管癌病者行三野淋巴结清扫术后各组淋巴结对病人生活的价值,并觉得上段食管癌病者的左右喉反神经淋巴结及1六 、17组淋巴结,中段食管癌病者的左右喉反神经、8M及下段食管癌病者的1陆 、1七 、8L及左右喉反神经的大扫除对于病者生活有重庆大学价值。另壹位东瀛学者Yuji
Tachimori 对1276
例接受三野淋巴结清扫术的患儿术后淋巴结清扫区域的前瞻股票总市值进行了分析,并认为分别对上段食管癌伤者的上纵隔淋巴结、颈段食管旁淋巴结及锁骨上淋巴结,中段食管癌病人的上纵隔淋巴结、胃周淋巴结、中纵隔淋巴结及颈段食管旁淋巴结及下段食管癌病者的胃周淋巴结、下纵隔淋巴结及上纵隔淋巴结的清扫对于患儿生活具有至关重递价值。

食管早癌的内镜诊治

趁着食管早癌内镜治疗的进化,行内镜黏膜下剥离术(ESD)后吸引的食道狭窄也唤起我们关切。日本学者Akihiro
Yamada
报告的钻研结果展现,189例患儿行ESD术后有柒十位(38%)爆发术后狭窄,术后狭窄的影响因素包括肿瘤的部位、操作时间及食道全周受累。另一人东瀛大家Akiyoshi
Ishiyama在其报告中提出,术前口服及术中有些注射荷尔蒙可起到预防术后食管狭窄的功力。瑞典王国我们PeterElbe报告了经过选用人工培植的病者口腔上皮被膜达到了预防术后发生食管狭窄的效果。

基础研讨

在今后,与食管癌预测后果相关的积极分子标志物或者会被纳入对病人的分期诊断中。加拿大学者Henry
Jiang等对35例胃食管结合部腺癌伤者的瘤子标本实行免疫组化分析发现,整合蛋白β-1高表达组病人的展望较低表达组护伤者差。香岛肿瘤医院陈克能教师领衔的商讨团体通过对274
例食管鳞癌病者标本举行免疫性组化分析发现,HOXC6
及HOXC8高表明与伤者预测后果呈负相关,并以为其可视作TNM分期的互补。东瀛专家Yoshiaki
Kita等告知了细胞周期蛋白正视的激酶亚单位2(CKS2)与食管鳞癌的浸润深度、分期、淋巴浸润、及外国转移及病者预测后果相关。荷兰王国钻探者Eelke
Toxopeus对384例食管腺癌分析发现,肝细胞生长因子受体(c-MET)与展望连带。

靶向医疗是近期各个肿瘤的商讨热点,食管癌也不例外。澳洲专家NicholasClemons在告知中建议,敲除了生长因子受体结合蛋白7(GRB7)基因后,可遏制人表皮细胞生长因子2
(HE奔驰G级2/Neu)高表明的食管腺癌细胞生长,具有神秘靶向治疗价值。德班电子工业余大学学李树清告诉了长链非编码XC90NA
(lncTiguanNA)与食管鳞癌转移相关,同样具有隐私诊断与治疗价值。

北大人医 黄晓军:

2016年白血病治疗突破

二零一五年白血病治疗情势完全进入“
分层、种类、本性化”的等级。二〇一四年白血病治疗技能两大优点——嵌合抗原受体修饰的T
细胞(CA安德拉-T)治疗技能和单倍型供者淋巴细胞输注技术。

CAR-T技术

在2012年的United States血液病学会(ASH)年会上已有关于CA凯雷德-T
的商讨告诉。二零一四年《新英格兰文学杂志》(N EnglJ Med
二零一四,371:1507)上刊登的一项临床研商展现,CA瑞虎-T
技术对B细胞慢性淋巴细胞白血病(ALL)医疗效果特别好,30
例接受化学药物治疗后复出的患儿经CA奥迪Q7-T治疗达到了十分之九的缓解率。

CA大切诺基-T
技术在列国上是一项新技巧,开端显现出分外好的发展趋势,应遭到国内同仁的青眼,不过技术上对CAOdyssey-T进行简易模仿不自然有效,这是二个令人欢娱的小圈子,不过否必然在今后能成为很管用的治疗办法,仍亟需时刻来证实。

白血病免疫治疗进展了很多年,效果却并倒霉,存在的标题有以下2个地点:①细胞毒性T
淋巴细胞(CTL)的瘤子抗原特异性不强,杀伤真正靶细胞的力量简单,而肿瘤特异性抗原又找不到;②T细胞数量不够。常规的CTL需求抗原递呈细胞主要组织相容性复合体(MHC)的振奋举办扩大与扩展,而CAHaval-T技术通过基因修饰技术绕开了抗原呈递环节,直接进入第叁信号系统,促使多量T细胞扩大与扩大,消除了T细胞数量的题材,但实则没有完全化解免疫性原性的标题。之所以在ALL中取得很好的疗效,大概是基于细胞数量多量扩大与扩张且ALL的CD19化解了免疫性原性的标题,所以对ALL效果尤其好,但其余类型白血病很难找到CD19那样的特异性靶点,所以还无法说该技术能够进行到别的白血病。

如若今后的钻研显得CAEscort-T对其他白血病均有效,那么价值观的免疫性学理论将会惨遭挑衅,原来的免疫学理论假若会被推翻,即肿瘤抗原特异性对于免疫性治疗不是必备。以上难点要在对该技术充足进行了治疗切磋今后才能应对。

单倍型造血干细胞移植技术

(以下简称单倍型技术)

移植技术是一项极度复杂的综合性技术,在那之中的单倍型技术是二〇一四年白血病领域的别的一个技巧亮点,二〇一六年的ASH
年会有八个会前会是有关单倍型技术,并且在继续教育的淋巴细胞回输专场中也特地讲解了单倍型的回输。

意国民代表大会家于3000年起来挑衅此项技艺,但未曾收获强有力的有助于,而大家举办的单倍型技术商讨成果在二零一零、贰零零玖年左右就从头被大家接受,201③ 、二零一五年已被国际同仁广泛确认。

观念理论认为人类白细胞抗原(HLA)半相合是力不从心跨越的,如若通过HLA半相合,则后果一定比现有的移植物抗宿主病(GVHD)严重得多。但大家的钻研发现,不但HLA半相合能够被当先,而且医疗效果与位点数非亲非故,即不受HLA理论的限制。二〇一六年七月,大家的舆论在《血液》(Blood)杂志刊出,并被选为当期的封面核心小说(Plenary
Paper),该文首先就涉嫌供体的抉择不遵守HLA原理,提醒单倍型技术的留存将HLA原理降为次要地点。若能申明单倍型技术的机理,则在免疫性学理论中将又是一项重庆大学突破。

摘自 肿瘤咨询

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